１．ARONJ(BRONJ)とは？
ビスホスホネート関連顎骨壊死は2003年，米国マイアミ大学Robert E. Marx教授によって初めて報告されました１）．世界中で数多く報告され，日本でも数多くの患者さんが発症しています２)．本邦では2010年に関連５学会による「ビスホスホネート関連顎骨壊死に対するポジションペーパー」が発行され2012年，2016年に改変されています．
Receptor activator of NF-κB ligand(RANKL)に対するヒト型IgG2モノクローナル抗体製剤であるデノスマブ（商品名：プラリア，ランマーク）が開発され，ランマークが2012年，プラリアが2013年に日本で販売が開始され骨粗鬆症，関節リウマチ，悪性腫瘍に臨床応用されています．BRONJと作用メカニズムは異なりますが，同様の骨壊死が同程度に発生することから３)，現在ではBRONJ（ビスホスホネート製剤関連顎骨壊死）という用語に代わりARONJ （骨吸収阻害薬関連顎骨壊死）という用語が使用されています．
今回は，口腔外科医のみならず，歯科医にとって無視できないARONJの「発症予防」の部分に焦点を当て，一般開業歯科医の先生や歯科衛生士さんに取り組んでもらえる具体的な方法とエビデンスについて考えてみたいと思います．なお，今回は現時点(2022年6月時点)で最新版の2016年版のポジションペーパー４）や他論文を参考に記事を作成しています．病因論や分類，そして治療に際しては最新版のポジションペーパー等で各自ご確認をお願いします．
２．発生予防について
ARONJの具体的な予防策について6項目を挙げ，エビデンスとともに解説していきます．
(1)疾患・投与経路の確認
①骨粗鬆症の場合
ビスホスホネート製剤等の経口投与・注射投与の他に，デノスマブが広く用いられています．骨粗鬆症への応用では，低用量であるため，経口投与と注射投与では顎骨壊死のリスクは同等である５）と考えられています．
注射薬は患者さんが持ってくるお薬手帳では確認ができず，患者さん自身も詳しく把握していないことも多いため，主治医への対診が必要になるケースがあります．ビスホスホネート系製剤とデノスマブ以外はARONJが発症することはありませんので，骨粗鬆症＝ARONJと勘違いしないようにする必要があります．
②関節リウマチの場合
デノスマブは従来の骨粗鬆症に加えて2017年7月に「関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制」の効能・効果が追加されました．6か月に１度あるいは3か月に１度注射薬として用いられます．
③悪性腫瘍の場合
乳がんや肺がん等悪性腫瘍による骨転移の治療ではビスホスホネート製剤，デノスマブ(ランマーク)が点滴薬で使用されます．骨転移は疼痛を伴い，病的骨折によるQOL低下を引き起こすため，ビスホスホネート製剤やデノスマブが使用されるのです．悪性腫瘍に対するビスホスホネート製剤は骨粗鬆症と異なり高用量で投与されるため，ARONJの発症頻度が高いことがわかっています６)．
また，ビスホスホネート製剤と比較してデノスマブによる悪性腫瘍治療はARONJの発症リスクが高いとするシステマティックレビュー7)が見られました．
(2)累積投与期間の確認
AAOMSは骨粗鬆症に対するビスホスホネート製剤低用量投与の投与期間が２年未満であれば安全，２～４年であればリスクが高まる，４年以上であれば発症率が高くなる６)と報告しています．２年未満だから絶対に安全，４年以上でも休薬すれば安全とはなりません．デノスマブの累積投与期間による影響に関しては報告が少なく，ビスホスホネートとの半減期などの違いから比較的影響は少ないのかなと思いますが，今後の報告を待ちたいと思います．
(3)BP製剤の休薬
休薬を支持する報告と休薬を支持しない報告があります．
①休薬を支持する報告
AAOMSはBP製剤の予防的休薬は４年以上投与を受けている場合に2か月程度休薬を検討することを提唱６）しています．もちろん，骨治癒後にはビスホスホネート製剤を投与再開します．
②休薬を支持しない報告
休薬群と非休薬群で有意差はなかった8)と報告されたり，休薬により予防できるかどうかは不明9）デノスマブを含むMRONJの休薬を支持するエビデンスはないというシステマテックレビューが存在しています10)． 休薬による骨折などはQOLを著しく低下させてしまいますし，まして骨転移に繋がるようなことがあれば生命予後に直結してしまいます．日本の２０１６年に出された骨吸収薬関連顎骨壊死に関するポジションペーパーでは，原則的に歯科治療の前にビスホスホネートを休薬する必要はないとしています11)．
多くの論文やポジションペーパーで，休薬する必要はないとしている理由ですが，半減期が2,3年のビスホスホネート製剤を３か月程度休薬してもARONJの発症予防に効果があるかというのは疑問で，休薬によるはっきりとしたエビデンスに乏しいからだと考えています．やはり，病的骨折や骨転移などを考慮すると，やたらに休薬はさせないほうがよいということなのでしょう．
一方，デノスマブの場合，血中半減期が約1か月なので，休薬せずに治療時期や内容を検討することが可能11)で，休薬せずに投与後３か月から４か月の終わりまでに抜歯やインプラントを実施するのが好ましい6)という報告があります．
(4)抜歯創の閉鎖
2016年のポジションペーパーでは，抜歯後の骨露出がリスクと考えられて閉鎖創が推奨されています11）．しかし，完全な閉鎖創を目指すと骨鋭縁部の処理や減張切開など外科的侵襲が大きくなることも考慮するべきだと思います．ARONJの発症が抜歯が原因ではなく抜歯の原因となった局所感染であるなら，完全閉鎖創のほうがむしろリスクかもしれない５)とする報告も見られました．
(5)歯科治療，口腔ケア
歯周病や根尖性歯周炎はBRONJのリスク因子になる１2)という報告や，歯科検診と予防的歯科処置が発生率の減少に繋がった13）抜歯前後の口腔衛生状態の改善が有効４）という報告から，侵襲的歯科治療の前に感染の除去を目的とした歯科治療や口腔ケアは推奨されると考えられます．
歯科治療ですが，確立されたガイドラインに従って行えば，高リスク患者であっても安全かつ予測可能な方法で行うことができる14）という報告や，矯正治療・根管治療はリスク因子ではない４），根管治療はBP投与患者におけるONJのリスクを増加させなかった14）という報告があるように一般的な歯科治療は可能と考えられます．ただ，まれとは思われますが，SRPによるARONJ発症の報告１5)や根管治療によるARONJ発症の報告(デノスマブ)がある１6)ため，歯科治療の際には注意をしながら実施するということになると思います．
一方，感染巣除去のための抜歯ですが，抜歯はMRONJ発症のリスクを有意に低下させることが示された17）．という報告がみられました．これは，抜くべき歯を放置しておくことは好ましくなく，感染巣となりえる抜歯適応歯は適切に抜歯されるべきだということなのだと思います．
(6)術前抗菌薬投与
抜歯など侵襲性歯科処置の前に抗菌薬を投与する術前抗菌薬投与は2016年のポジションペーパーにも記載がある４)ように，支持されている論文が多くありました．また，実際に抗菌薬投与によって発生率の減少に繋がった18）とする報告が見られています．抜歯など侵襲的治療が避けられない場合は術前抗菌薬投与は有効だと考えています．術前抗菌薬投与に当たっては日本化学療法学会，日本外科感染症学会術後感染予防抗菌薬適正使用に関するガイドライン19)に従い，適正使用を心がける必要があります．ガイドラインに基づく処方例を以下に示しますので，参考にされてください．
(ペニシリンアレルギーがない場合の処方例) 19)
抜歯前にアモキシシリン1回250mg～1gを1時間前に投与．
術後投与は侵襲や患者自身の感染防御能による．
インプラント埋入手術の場合はアモキシシリン1回250mg～1gを1時間前に投与．
術後投与は不要．
術前投与に関しては，免疫抑制剤やステロイドを投与されている等の免疫抑制状態であれば，特に強く推奨されるものと思われます．ただ，これらの疾患を有する/服用している場合にはかかりつけ医と連携し，リスクを見極めた上で抜歯することが必要だと思われます．
３．まとめ
本記事作成の際にまとめた個人的なまとめです．臨床応用される際は必ずご自身でご確認ください．
・デノスマブでもビスホスホネート系製剤と同様の骨壊死が生じることによりBRONJからAROMJもしくはMRONJに変化している．
・ビスホスホネート製剤なのかデノスマブなのか，骨粗鬆症に対する投与か腫瘍に対する投与かを把握しておく必要がある．
・経口投与の場合，MRONJの発症の可能性は少なく，多くの場合，抜歯は通常通り実施することができる．
・半減期の短いデノスマブの低用量投与の場合，投与前・後２か月を避ければ比較的安全に抜歯・インプラント埋入ができる可能性が高い．
・術前からの口腔清掃を目的とした口腔ケアや感染巣を減少させることを目的とした歯科治療が推奨されている．
・休薬はAAOMSがBP製剤の予防的休薬は４年以上投与を受けている場合に推奨しているが，推奨しないとするエビデンスのほうが多い．
・閉鎖創がよいか開放創がよいかは議論の余地があり，ポジションペーパーでは閉鎖創が推奨されているものの質の高いエビデンスは存在しない．
・侵襲的歯科治療前に行う術前抗菌薬投与は有効である可能性が高い．術前抗菌薬投与を実施する場合はガイドラインに従って投与を実施する．
・免疫抑制状態である場合(免疫抑制剤やステロイド投与など)にはかかりつけ医と連携し，対処するべき．
和訳・内容等に間違いあればご指摘いただけますと助かります．
4．Q&A
Q１ ポジションペーパーとは？
A ガイドラインまで厳密な指針ではありませんが，疾患に関係する人が共有すべき情報や考え方をまとめたものです．
Q２ ARONJ患者に性差，部位差はあるか？
A 日本口腔外科学会による実態調査では女性71%，男性29%と報告されています．また，下顎3,183名，上顎1,382名と約２倍下顎に多いという結果が得られています２)
Q３ BRONJ，DRONJ，ARONJ，MRONJの用語はどれを使用するべきか？
A 現在はBRONJ，DRONJを総称してARONJあるいはMRONJと呼称することが多くなっています．以下を参照してください．
BRONJ：Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jawの略で，ビスホスホネート関連顎骨壊死と訳されます．
DRONJ：Denosumab related osteonecrosis of the jawの略で，デノスマブ関連顎骨壊死と訳されます．
ARONJ：Anti resorptive agents related osteonecrosis of the jawの略で，骨吸収阻害薬関連顎骨壊死と訳されます．
MRONJ：Medication related osteonecrosis of the jawの略で，薬剤関連性顎骨壊死と訳されます．
Q４ SRP，歯周外科は可能か？
A 注射薬の症例でSRPによってARONJの報告があるとのことです15)．ただ，歯科検診と予防的歯科処置が発生率の減少に繋がった13）との報告もあるため，むやみやたらにSRPを含む歯周基本治療を控えるというのはちょっと考えものです．また，骨露出を伴う歯周外科はARONJ発症のリスクになります．７mmを超える歯周ポケットに対しても歯周基本治療は歯周外科と同等の結果が得られた20)と報告があるため，症例に応じて術式選択について慎重に考慮すべきと考えます．
Q５ デノスマブ投与中の患者さんに抜歯・インプラントできるタイミングは？
A ビスホスホネート製剤ではなく，デノスマブの利点として半減期が短いことが挙げられます．血中半減期が約1か月なので，休薬せずに治療時期や内容を検討することが可能11)で，休薬せずに投与後３か月から４か月の終わりまでに抜歯やインプラントを実施するのが好ましい５)とされているので，簡単にまとめると投与前後２か月間を避ければ可能と考えてよいと思います．説明・同意文書を用意し，患者さんに納得していただいた上で処置する必要性があると思います．
Q６ 骨吸収阻害薬による悪性腫瘍治療中患者に対しインプラントは可能か？
A 骨吸収阻害薬(ビスホスホネート・デノスマブ)を用いた悪性腫瘍治療中患者に対してはインプラントを避けるべきで，骨粗鬆症患者の場合は医科歯科連携により十分協議が必要11）とされています．また，インプラント学会の治療指針には，ステロイド性骨粗鬆症患者にインプラント体埋入は原則として禁忌とされています21)．
４．参考文献
1) Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep;61(9):1115-7.
2) 公益社団法人日本口腔外科学会BRONJ治療に関する実態調査２０１５年１２月
3) Henry DH, Costa L, Goldwasser F, Hirsh V, Hungria V, Prausova J, Scagliotti GV, Sleeboom H, Spencer A, Vadhan-Raj S, von Moos R, Willenbacher W, Woll PJ, Wang J, Jiang Q, Jun S, Dansey R, Yeh H. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1125-32.
4) 米田俊之，萩野 浩，杉本利嗣，ほか．顎骨壊死検討委員会．骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会のポジションペーパー 2016
5) 岸本 裕充, 高岡 一樹 骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の最新情報 日本口腔インプラント学会誌 2017 年 30 巻 3 号 p. 191-199
6) Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, O’Ryan F; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2014 update. J Oral Maxillofac Surg. 2014 Oct;72(10):1938-56.
7) Limones A, Sáez-Alcaide LM, Díaz-Parreño SA, Helm A, Bornstein MM, Molinero-Mourelle P. Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) in cancer patients treated with denosumab VS. zoledronic acid: A systematic review and meta-analysis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2020 May 1;25(3):e326-e336.
8) 藤盛真樹，鳥谷部純行ら 骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の発生と治癒に関する前向き多施設共同研究 口腔外科学会雑誌vol68 No.4 571-583
9) Khan AA, Morrison A, Hanley DA, Felsenberg D, McCauley LK, O’Ryan F, Reid IR, Ruggiero SL, Taguchi A, Tetradis S, Watts NB, Brandi ML, Peters E, Guise T, Eastell R, Cheung AM, Morin SN, Masri B, Cooper C, Morgan SL, Obermayer-Pietsch B, Langdahl BL, Al Dabagh R, Davison KS, Kendler DL, Sándor GK, Josse RG, Bhandari M, El Rabbany M, Pierroz DD, Sulimani R, Saunders DP, Brown JP, Compston J; International Task Force on Osteonecrosis of the Jaw. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res. 2015 Jan;30(1):3-23.
10)Ottesen C, Schiodt M, Gotfredsen K. Efficacy of a high-dose antiresorptive drug holiday to reduce the risk of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ): A systematic review. Heliyon. 2020 Apr 27;6(4):e03795.
11) 顎骨壊死検討委員会 骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の病態と管理: 顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2016
12) Otto S, Tröltzsch M, Jambrovic V, Panya S, Probst F, Ristow O, Ehrenfeld M, Pautke C. Tooth extraction in patients receiving oral or intravenous bisphosphonate administration: A trigger for BRONJ development? J Craniomaxillofac Surg. 2015 Jul;43(6):847-54.
13) Ripamonti CI, Maniezzo M, Campa T, Fagnoni E, Brunelli C, Saibene G, Bareggi C, Ascani L, Cislaghi E. Decreased occurrence of osteonecrosis of the jaw after implementation of dental preventive measures in solid tumour patients with bone metastases treated with bisphosphonates. The experience of the National Cancer Institute of Milan. Ann Oncol. 2009 Jan;20(1):137-45.
14) Vahtsevanos K, Kyrgidis A, Verrou E, Katodritou E, Triaridis S, Andreadis CG, Boukovinas I, Koloutsos GE, Teleioudis Z, Kitikidou K, Paraskevopoulos P, Zervas K, Antoniades K. Longitudinal cohort study of risk factors in cancer patients of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J Clin Oncol. 2009 Nov 10;27(32):5356-62.
15) ビスホスホネート（BP）製剤投与患者への対応 Q１１A 日本医師会・日本歯科医師会 平成22年11月
http://www.kagoshima.med.or.jp/people/osirase/anzen/BP_QA.pdf
16) 古田 浩史, 八上 公利ら 治癒が得られた上顎のデノスマブ関連顎骨壊死の1例 日本口腔診断学会雑誌2016年 29 巻 2 号 98-103
17) Soutome S, Otsuru M, Hayashida S, Murata M, Yanamoto S, Sawada S, Kojima Y, Funahara M, Iwai H, Umeda M, Saito T. Relationship between tooth extraction and development of medication-related osteonecrosis of the jaw in cancer patients. Sci Rep. 2021 Aug 26;11(1):17226.
18) Mozzati M, Arata V, Gallesio G. Tooth extraction in osteoporotic patients taking oral bisphosphonates. Osteoporos Int. 2013 May;24(5):1707-12.
19) 竹末芳生，岸本裕充ら 術後感染予防抗菌薬適正使用のための実践ガイドライン．日化療会誌 2016； 64：153-232．
20) Kaldahl WB, Kalkwarf KL, Patil KD, Molvar MP, Dyer JK. Long-term evaluation of periodontal therapy: I. Response to 4 therapeutic modalities. J Periodontol. 1996 Feb;67(2):93-102.
21) 公益社団法人日本口腔インプラント学会 編 口腔インプラント治療指針2016 医歯薬出版
５．おすすめ
引用した文献の最新版です．インプラントに取り組んでいてARONJが気になる先生に．
ARONJについての大型本です．ARONJについてさらに専門的に理解を深めたい先生に．
比較的新しい本です．とりあえず，クリニックに１冊置いていざというときに参照するとよいと思います．
photo:CPH